Wissenswertes
... immer wieder werden wir gefragt: Was ist denn nun "HD" oder "ED"? ... und was verbirgt sich hinter dem so genannten MDR1-Gendefekt? Was versteht man unter der Degenerativen Myelopathie?
Ich habe hier einmal versucht, verständliche Erklärungen zusammenzusammeln:
1. Die Hüftgelenksdysplasie (HD)
2. Ellenbogendysplasie
4. Degenerative Myelopathie
Die canine degenerative Myelopathie (DM) ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung mit spätem Beginn ungefähr ab dem 8. Lebensjahr. Die Erkrankung ist durch eine Degeneration der Axone und des Myelins im Brust- und Lendenteil des Rückenmarks gekennzeichnet, was eine progressive Ataxie und Parese verursacht. Man beobachtet die ersten klinischen Anzeichen in der Hinterhand als Zeichen einer Störung des oberen Motoneurons. Es entwickelt sich eine unkoordinierte Bewegung der Hinterhand, eine gestörte Eigenwahrnehmung und gestörte Reflexe. Wenn die Erkrankung weiter fortschreitet, weitet sie sich auf die vorderen Gliedmaßen aus und manifestiert sich als schlaffe Parese und Paralyse. Die Degenerative Myelopathie wurde zuerst als eine Rückmarkserkrankung insbesondere beim Deutschen Schäferhund beschrieben. Neben dem Deutschen Schäferhund sind aber viele weitere Rassen von der degenerativen Myelopathie betroffen.
Als Risikofaktor für die Entwicklung einer DM wurde eine Mutation im Exon 2 des SOD1-Gens bei vielen Rassen nachgewiesen. Bei Berner Sennenhunden gibt es zusätzlich eine Mutation im Exon 1 dieses Gens, die ebenfalls mit der DM in Zusammenhang steht. Für den Berner Sennenhund können beide Mutationen untersucht werden. Die Anforderung kann zusammen oder einzeln erfolgen.
Quelle: Laboklin
Ich habe hier einmal versucht, verständliche Erklärungen zusammenzusammeln:
1. Die Hüftgelenksdysplasie (HD)
Hüftdysplasie (CHD) ist heute eine der frustrierendsten Krankheiten in Veterinärmedizin weil es so schwierig ist, diese zu verhindern oder zu behandeln. CHD ist eine Entwicklungskrankheit der Knochen die in der Pfanne des Oberschenkelknochens und der Hüftfassung entsteht, wenn ein Schaden am Knorpel entsteht wird allmähliche die Zerstörung des Gelenks verursacht, dies hat Schmerzen und Schwellungen zur Folge. Diese Krankheit sollte nicht mit Hüftarthritis verwechselt werden.
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Wie entsteht Hundehüftdysplasie?
CHD ist eine erbliche Krankheit. Diese wird von den Eltern an den Nachwuchs weitergegeben. Das einzige wirksame Maß, um die Krankheit auszurotten, ist Hunde mit Hüftdysplasie daran hindern sich fortzupflanzen. Jedoch ist dies leichter gesagt, als getan, weil nicht alle Hunde mit Hüftdysplasie Krankheitszeichen zeigen. Scheinbar normale Hunde tragen das Gen für CHD innerhalb ihrer Erbmasse und geben somit bei der Zucht die Krankheit weiter.
Woher weiß man, ob ein Hund Hüftdysplasie hat?
Ein Hund mit Hüftdysplasie hat im Allgemeinen weniger Energie und Bewegungsdrang. Er hat Schwierigkeiten, bei der Sitzungsposition, Lahmheit beim erheben, hüpft wie ein Kaninchen wenn er läuft, und zögert die Stufen hinaufzugehen. Jedoch sind diese Symptome normalerweise nicht offensichtlich, bis der Hund ein mittleres Lebensalter erreicht hat. In Extremfällen zeigen Hunde doch sehr früh etwa innerhalb von 5-6 Monate offensichtliche Hüftprobleme aus.
CHD ist eine erbliche Krankheit. Diese wird von den Eltern an den Nachwuchs weitergegeben. Das einzige wirksame Maß, um die Krankheit auszurotten, ist Hunde mit Hüftdysplasie daran hindern sich fortzupflanzen. Jedoch ist dies leichter gesagt, als getan, weil nicht alle Hunde mit Hüftdysplasie Krankheitszeichen zeigen. Scheinbar normale Hunde tragen das Gen für CHD innerhalb ihrer Erbmasse und geben somit bei der Zucht die Krankheit weiter.
Woher weiß man, ob ein Hund Hüftdysplasie hat?
Ein Hund mit Hüftdysplasie hat im Allgemeinen weniger Energie und Bewegungsdrang. Er hat Schwierigkeiten, bei der Sitzungsposition, Lahmheit beim erheben, hüpft wie ein Kaninchen wenn er läuft, und zögert die Stufen hinaufzugehen. Jedoch sind diese Symptome normalerweise nicht offensichtlich, bis der Hund ein mittleres Lebensalter erreicht hat. In Extremfällen zeigen Hunde doch sehr früh etwa innerhalb von 5-6 Monate offensichtliche Hüftprobleme aus.
Wie bestätigt ein Tierarzt, ob ein Hund Hüftdysplasie hat?
Leider gibt es keine Bluttest oder keinen genetischen Test. Die Diagnose dieser Krankheit wird routinemäßig durch ärztliche Prüfungen und Röntgenstrahlen gemacht. Röntgenstrahlen helfen beim Beurteilen wie schlecht das Krankheitsbild ist und durch den Vergleich mit zukünftigen Röntgenbildern kann man sagen wie das Krankheitsbild verläuft. Es gibt zwei Methoden für Röntgenaufnahmen von CHD bei erkrankten Hunden diese sind:
Leider gibt es keine Bluttest oder keinen genetischen Test. Die Diagnose dieser Krankheit wird routinemäßig durch ärztliche Prüfungen und Röntgenstrahlen gemacht. Röntgenstrahlen helfen beim Beurteilen wie schlecht das Krankheitsbild ist und durch den Vergleich mit zukünftigen Röntgenbildern kann man sagen wie das Krankheitsbild verläuft. Es gibt zwei Methoden für Röntgenaufnahmen von CHD bei erkrankten Hunden diese sind:
1, hüfterweiterte ventrodorsal betrachten Röntgenstrahl - er liefert eine frontseitige Sicht auf das Becken und Hüftgelenke und beurteilt den Grad Schweregrad des Arthritisgeschenks am besten.
2, PennHIP Röntgenographietechnik - dieser wird verwendet, um Hüftlockerheit bei Hunden festzustellen, im Alter von etwa vier Monaten. .
2, PennHIP Röntgenographietechnik - dieser wird verwendet, um Hüftlockerheit bei Hunden festzustellen, im Alter von etwa vier Monaten. .
Wie sehen die Behandlungsoptionen für Hundehüftdysplasieaus?
Es gibt leider noch kein wirkliches Heilmittel für CHD, aber es gibt konservative oder nicht-chirurgische Arten diese Symptome zu entlasten. Diese schließen die Verwendung von Medikamenten ein, um Schmerz und Entzündung zu lindern. Rimadyl, Ectogesic und Deramaxx sind wirksam für die Entlastung des Hundes und haben schon viel Leiden genommen und somit können die Hunden ein normales Leben führen. In bestimmten Fällen sind Gewichtsverlustprogramme, kontrollierte Übung und Physiotherapie auch sehr wirksam.
Es gibt leider noch kein wirkliches Heilmittel für CHD, aber es gibt konservative oder nicht-chirurgische Arten diese Symptome zu entlasten. Diese schließen die Verwendung von Medikamenten ein, um Schmerz und Entzündung zu lindern. Rimadyl, Ectogesic und Deramaxx sind wirksam für die Entlastung des Hundes und haben schon viel Leiden genommen und somit können die Hunden ein normales Leben führen. In bestimmten Fällen sind Gewichtsverlustprogramme, kontrollierte Übung und Physiotherapie auch sehr wirksam.
Wenn eine konservative Behandlung nicht genug ist, ist die nur andere Option eine Operation. Eine Operation kann sehr wirksam sein, diese wird die zugrunde liegende Ursache korrigieren. An eine Operation wird auf zwei verschiedene Weisen herangegangen, wenn es sich um Hüftdysplasie handelt. Eine prophylaktische Operation wird gemacht, um die Fortentwicklung zu verhindern der Krankheit zu verhindern, während die therapeutische Operation dazu da ist eine schon bestehendes arthritische Hüftenleiden zu behandeln.
Verdreifachen sich Beckenosteotomie ist das verfügbare Hauptpräventivverfahren. Dies erfordert am Becken an drei Stellen zu schneiden und die Hüftfassungen zu rotieren, um eine bessere Anpassung zu bekommen. Dieses Verfahren ist wirksam solange es gemacht wird bevor das Gelenk beschädigt ist und sich die Arthritis langsam versteift. Eine andere Art von einer Präventivoperation ist die Schamsymphysiodesis. Dies erfordert das Becken so zu manipulieren das es so wachsen kann, um eine festsitzendere Hüfte sicherzustellen. Dieses Verfahren ist nur bei sehr jungen Hunden anwendbar.
Therapeutische Verfahren schließt den totalen Hüftersatz- und Oberschenkelkopfostektomie ein. Der künstliche Hüftersatz zählt zu den erfolgreichsten Methoden. Es wird mit Hilfe der plastischen Chirurgie eine künstliche Hüftfassung ersetzt, und eine nicht-korrosive Kugel als Gelenk verwendet. Dieses Verfahren hat eine hohe Erfolgsquote, entfernt fast völlig den Schmerz und ermöglicht dem Hund wieder völlig Aktiv zu sein
Ein anderes therapeutisches Verfahren für Hüftdysplasie ist Oberschenkelkopfostektomie. Dies schließt das Entfernen der Oberseite des Oberschenkelknochens ein, der dann das schmerzhafte Mahlen am Hüftgelenk unterbindet. Der Oberschenkelknochen wird dann durch die Bildung des Narbengewebes ein falsches Gelenk bilden. Dieses Verfahren wird nicht für bei leichten Fällen von Arthritis empfohlen und ist im Allgemeinen nur bei kleineren gutmuskulösere Hunde wirksam.
Kann Hundehüftdysplasie verhindert werden?
Das beste Maß der Verhütung ist natürlich sorgfältige Zucht, da Hüftdysplasie eine erbliche Bedingung ist. Der Beginn der Hüftdysplasie kann bei vielen Hunden in den frühen Monaten durch Verhindern übermäßiger Gewichtszunahme und durch mit einer Sicherstellung der Veranlagung verschoben werden.
Das beste Maß der Verhütung ist natürlich sorgfältige Zucht, da Hüftdysplasie eine erbliche Bedingung ist. Der Beginn der Hüftdysplasie kann bei vielen Hunden in den frühen Monaten durch Verhindern übermäßiger Gewichtszunahme und durch mit einer Sicherstellung der Veranlagung verschoben werden.
Quelle: Menschen und Hunde
2. Ellenbogendysplasie
Die Ellenbogendysplasie tritt hauptsächlich bei Hunden großer Rassen während der Hauptwachstumsphase auf (4-5 Monate). Betroffen sind hauptsächlich männliche Tiere, weil sie i.d.R schneller wachsen und ein höheres Körpergewicht haben. In den meisten Fällen tritt die ED beidseitig auf.
Zusätzlich liegt ähnlich wie bei der Hüftgelenksdysplasie eine genetische Disposition vor. Als vorbeugende Maßnahmen sollte dem Welpen und Junghund ein nicht zu energiereiches Futter verabreicht werden, um die Wachstumsgeschwindigkeit nicht noch weiter zu beschleunigen. Auf Zugabe von Kalk- und Mineralstoffzusätze sollte bei Fütterung von Fertigfutter grundsätzlich verzichtet werden. Ebenso wichtig ist es, den jungen Hund nicht zu früh körperlich zu belasten.
Unter dem Begriff ED werden 3 verschiedene Erscheinungsformen von Ellenbogengelenkserkrankungen zusammengefaßt:
1. Osteochondrosis dissecans (OCD):
Während des Wachstums der Röhrenknochen wandeln sich im Normalfall Knorpelzellen an den Gelenkflächen und Wachstumsfugen durch Verkalkung in Knochenzellen um. Durch eine zu hohe Wachstumsgeschwindigkeit wird die Knorpelschicht zu dick und kann nicht schnell genug verknöchern. Die Knorpelzellen an der Grenze zum Knochen sterben ab, so daß Risse im Knorpel entstehen. Gelenkflüssigkeit gelangt in Kontakt mit dem unter dem Knorpel gelegenen Knochen und den abgestorbenen Knorpelzellen, was zu einer Entzündung des Gelenks führt. Durch die Ansammlung der Flüssigkeit im Gelenk (Gelenkerguß) wird die Kapsel gedehnt, es entsteht Schmerz und der Hund reagiert mit Lahmheit. Teilweise können sich vom Gelenkknorpel ganze Schuppen ablösen, die in den meisten Fällen an ihrem Platz bleiben, aber auch als freie Gelenkkörper im Gelenk vorliegen können.
Während des Wachstums der Röhrenknochen wandeln sich im Normalfall Knorpelzellen an den Gelenkflächen und Wachstumsfugen durch Verkalkung in Knochenzellen um. Durch eine zu hohe Wachstumsgeschwindigkeit wird die Knorpelschicht zu dick und kann nicht schnell genug verknöchern. Die Knorpelzellen an der Grenze zum Knochen sterben ab, so daß Risse im Knorpel entstehen. Gelenkflüssigkeit gelangt in Kontakt mit dem unter dem Knorpel gelegenen Knochen und den abgestorbenen Knorpelzellen, was zu einer Entzündung des Gelenks führt. Durch die Ansammlung der Flüssigkeit im Gelenk (Gelenkerguß) wird die Kapsel gedehnt, es entsteht Schmerz und der Hund reagiert mit Lahmheit. Teilweise können sich vom Gelenkknorpel ganze Schuppen ablösen, die in den meisten Fällen an ihrem Platz bleiben, aber auch als freie Gelenkkörper im Gelenk vorliegen können.
2. Fragmentierter Processus coronoideus medialis ulnae (FCP):
Bei dem Processus coronoideus medialis ulnae handelt es sich um den Kronfortsatz der Elle, welcher bei Hunden großwüchsiger Rassen erst im Alter von 4-5 Monaten verknöchert. Kommt es durch unterschiedliches Längenwachstum von Elle und Speiche zu einer Stufenbildung im Ellenbogengelenk, kann der Kronfortsatz durch Überbelastung von der zu langen Elle partiell abbrechen. Gelenkflüssigkeit dringt in den Bruchspalt ein und ruft eine Entzündung, verbunden mit Schmerz und Lahmheit hervor.
3. Isolierter Processus Anconeus (IPA):
Beim Processus Anconeus handelt es sich um einen Knochenvorsprung der Elle, dessen Wachstumsfuge im Alter von 16-20 Wochen geschlossen sein sollte. Fehlt diese knöcherne Verbindung, liegt ein Krankheitsbild vor, das zwei Ursachen haben kann:
a) verzögertes Längenwachstum der Elle, dadurch Druckveränderung und Irritationen in der Wachstumsfuge führt zum Isolierten Processus Anconeus.
b) äußere Einwirkung in Form von übermäßiger Belastung während der Wachstumsfuge führt zur Fragmentierung des Processus Anconeus.
Die betroffenen Hunde zeigen bei allen drei Formen der ED Bewegungsunlust und Lahmheit, oft hervorgerufen durch den entzündungsbedingten Gelenkerguss. Die Schmerzen steigen mit zunehmender Belastungsdauer und können auch durch passives Beugen und Strecken des Ellenbogens hervorgerufen werden. Die Hunde zeigen oft eine typische Schonhaltung mit nach außen gedrehten Pfoten und Unterarmen und nach innen gedrehten Ellenbogen. Bei allen drei Erscheinungsformen der ED treten als Folgeerscheinungen Arthrosen auf.
Therapiemethoden: In leichteren Fällen ohne Auftreten von freien Gelenkkörpern kann die Krankheit durch absolute Schonung und Futterumstellung ausheilen. In schwereren Fällen müssen die freien Gelenkstücke bzw. die abgebrochenen Knochenstücke (z.B. bei FCP) operativ entfernt werden.
Als alternative Behandlungsform bietet sich bei der ED eine frühzitige Krankengymnastik sowie die Goldimplantation an.
Als alternative Behandlungsform bietet sich bei der ED eine frühzitige Krankengymnastik sowie die Goldimplantation an.
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3. Der MDR1-Gendefekt
In den ersten Jahren der Forschung zu dem MDR1-Gendefekt des Hundes war nur der Collie als Träger dieses Gendefektes bekannt. Mittlerweile wurden weltweit jedoch mehr als 20000 Hunde auf diesen Gendefekt untersucht. Dabei zeigte sich, dass neben dem Collie noch viele weitere Hunderassen und auch Mischlingshunde betroffen sind (siehe Tabelle 1). Für den behandelnden Tierarzt ist daher praktisch nicht zu erkennen, ob ein individueller Hund von dem MDR1-Defekt betroffen ist oder nicht. Daher wird empfohlen vor dem Einsatz relevanter MDR1-Arzneistoffe (s.u.), den MDR1-Genstatus des Hundes zu bestimmen. Dies erfolgt durch ein molekulargenetisches Diagnoseverfahren ausgehend von einer Blutprobe des Hundes; eine äußerliche Erkennbarkeit dieses Gendefektes gibt es nicht.
Kritische Arzneistoffe bei MDR1-/- und MDR1+/- Hunden
Der MDR1-Gendefekt – Quelle: Justus-Liebig-Universität Giessen
Prof.Dr.J.Geyer, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Fachbereich Veterinärmedizin,
Justus-Liebig-Universität Gießen, BFS, Schubertstraße 81, 35392 Gießen, Germany.
Justus-Liebig-Universität Gießen, BFS, Schubertstraße 81, 35392 Gießen, Germany.
Bei den Hunderassen Collie, Australian Shepherd, Shetland Sheepdog, Longhaired Whippet, Silken Windhound, MacNab, English Shepherd, Weißer Schäferhund, Bobtail, Border Collie und Deutscher Schäferhund, ist ein Erbdefekt im sog. MDR1-Gen weit verbreitet. Dieser führt zu einem vermehrten Übertritt von Arzneistoffen in das Zentrale Nervensystem und kann bei der Anwendung von Arzneistoffen wie Ivermectin, Doramectin, Moxidectin oder Loperamid gravierende Vergiftungen auslösen. In zahlreichen Fällen kam es zum Tod der betroffenen Hunde. Bei Vorliegen eines MDR1-Defektes steht die sichere Anwendung einer Vielzahl weiterer Arzneistoffe in Frage, so dass eine vorbeugende Diagnose anzuraten ist. Hierfür steht ein patentierter molekulargenetischer Test zur Verfügung, welcher von der TransMIT GmbH in Gießen angeboten wird.
Was sagt mir der MDR1-Befund
Zu MDR1+/+:
Der Defekt MDR1 nt230(del4) wurde nicht nachgewiesen. Nach derzeitigem Kenntnisstand liegt ein funktionsfähiges MDR1-Transportsystem vor. Bei der Arzneimitteltherapie müssen diesbezüglich keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) aufgrund anderer Ursachen können nicht ausgeschlossen werden.
Der Defekt MDR1 nt230(del4) wurde nicht nachgewiesen. Nach derzeitigem Kenntnisstand liegt ein funktionsfähiges MDR1-Transportsystem vor. Bei der Arzneimitteltherapie müssen diesbezüglich keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) aufgrund anderer Ursachen können nicht ausgeschlossen werden.
Zu MDR+/-:
Der Hund ist heterozygoter Merkmalsträger für den Defekt MDR1 nt230(del4). Der Defekt wurde nur von einem Elternteil vererbt und kann weitervererbt werden. Es kann zu einer Zunahme von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) bei einer Therapie mit Zytostatika und makrozyklischen Laktonen (hochdosiert) kommen.
Der Hund ist heterozygoter Merkmalsträger für den Defekt MDR1 nt230(del4). Der Defekt wurde nur von einem Elternteil vererbt und kann weitervererbt werden. Es kann zu einer Zunahme von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) bei einer Therapie mit Zytostatika und makrozyklischen Laktonen (hochdosiert) kommen.
Zu MDR1-/-:
Der Hund ist homozygot von dem Defekt MDR1 nt230(del4) betroffen. Es fehlt ein funktionsfähiges MDR1-Transportsystem in der Blut-Hirn-Schranke, Leber, Niere, Plazenta und den hämatopoetischen Stammzellen. Der Defekt wurde von beiden Elternteilen vererbt und kann weitervererbt werden. Bei der Therapie dürfen bestimmte Arzneistoffe nicht angewendet werden. Eine aktuelle Liste mit problematischen Arzneistoffen finden Sie unter:
Kritische Arzneistoffe bei MDR1-/- und MDR1+/- Hunden.
Unabhängig von der multiplen Arzneistoffüberempfindlichkeit wissen wir heute, dass es bei MDR1-/- Hunden zu einer Fehlsteuerung endokriner Regelkreise kommt. Dies äußert sich in erniedrigten Cortisolspiegeln und führt in einem Stress- oder Krankheitszustand unter Umständen zu einer eingeschränkten Stressbewältigung bzw. Regenerationsfähigkeit. Des Weiteren mehren sich die Hinweise, dass MDR1-/- Hunde eine erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen aufweisen. Klinische Studien zur Untersuchung dieser Problembereiche werden in den nächsten Jahren erwartet.
Der Hund ist homozygot von dem Defekt MDR1 nt230(del4) betroffen. Es fehlt ein funktionsfähiges MDR1-Transportsystem in der Blut-Hirn-Schranke, Leber, Niere, Plazenta und den hämatopoetischen Stammzellen. Der Defekt wurde von beiden Elternteilen vererbt und kann weitervererbt werden. Bei der Therapie dürfen bestimmte Arzneistoffe nicht angewendet werden. Eine aktuelle Liste mit problematischen Arzneistoffen finden Sie unter:
Kritische Arzneistoffe bei MDR1-/- und MDR1+/- Hunden.
Unabhängig von der multiplen Arzneistoffüberempfindlichkeit wissen wir heute, dass es bei MDR1-/- Hunden zu einer Fehlsteuerung endokriner Regelkreise kommt. Dies äußert sich in erniedrigten Cortisolspiegeln und führt in einem Stress- oder Krankheitszustand unter Umständen zu einer eingeschränkten Stressbewältigung bzw. Regenerationsfähigkeit. Des Weiteren mehren sich die Hinweise, dass MDR1-/- Hunde eine erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen aufweisen. Klinische Studien zur Untersuchung dieser Problembereiche werden in den nächsten Jahren erwartet.
MDR1 und Blut-Hirn-Schranke
MDR1 ist ein Transportsystem, welches im Organismus an der Verteilung und Ausscheidung von vielen Arzneistoffen beteiligt ist. Die Funktion von MDR1 in der Blut-Hirn-Schranke ist in Abbildung 1 dargestellt: Versucht ein Arzneistoff wie Ivermectin aus dem Blut über die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn einzudringen, wird dieser von MDR1 erkannt und zurück in das Blut transportiert. Durch diesen aktiven Transport wird der Übertritt von Fremdstoffen in das Nervengewebe blockiert. Damit schützt der MDR1-Transporter das Gehirn vor einer Überschwemmung mit potenziell schädlichen Arznei- und Fremdstoffen. Fehlt MDR1 bei Hunden mit MDR1-Gendefekt (MDR1-/-) kann der Arzneistoff die Blut-Hirn-Schranke passieren und so in das Gehirn eindringen. Im Falle des Ivermectin werden dabei so hohe Konzentrationen erreicht, dass es zu gravierenden Nebenwirkungen kommt, welche häufig zum Tod des betroffenen Hundes führen. Da neben Ivermectin zahlreiche weitere Arzneistoffe von MDR1 transportiert werden, sind Hunde mit MDR1-Defekt von einer multiplen Arzneistoffüberempfindlichkeit betroffen.
In den ersten Jahren der Forschung zu dem MDR1-Gendefekt des Hundes war nur der Collie als Träger dieses Gendefektes bekannt. Mittlerweile wurden weltweit jedoch mehr als 20000 Hunde auf diesen Gendefekt untersucht. Dabei zeigte sich, dass neben dem Collie noch viele weitere Hunderassen und auch Mischlingshunde betroffen sind (siehe Tabelle 1). Für den behandelnden Tierarzt ist daher praktisch nicht zu erkennen, ob ein individueller Hund von dem MDR1-Defekt betroffen ist oder nicht. Daher wird empfohlen vor dem Einsatz relevanter MDR1-Arzneistoffe (s.u.), den MDR1-Genstatus des Hundes zu bestimmen. Dies erfolgt durch ein molekulargenetisches Diagnoseverfahren ausgehend von einer Blutprobe des Hundes; eine äußerliche Erkennbarkeit dieses Gendefektes gibt es nicht.
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Rasse
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Allel (%) MDR1 (-)
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Collie, Kurzhaar
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68
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Collie, Langhaar
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55-57
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Longhaired Whippet
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42-65
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Australian Shepherd, Miniature
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20-50
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Shetland Shepdog
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7-35
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Silken Windhound
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18-30
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Australian Shepherd
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17-46
|
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McNab
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17-30
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Wäller
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17-19
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Weißer Schäferhund
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14
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Old English Sheepdog
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1-11
|
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English Shepherd
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7-15
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Deutscher Schäferhund
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6-10
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Border Collie
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1-2
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Hütehund Mischling
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6-7
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Mischling (unspezifizert)
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2-7
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Tabelle 1: Vorkommen des MDR1-Defektes in verschiedenen Hundesrassen
MDR1-Defekt und Zucht
Aufgrund der oben geschilderten Problematik, sollte der MDR1-Defekt in der Zucht betroffener Hunderassen berücksichtigt werden. Dabei muss insbesondere bei den stark betroffenen Rassen, wie dem Collie, eine langfristig angelegte Zuchtstrategie verfolgt werden. Der MDR1-Genotyp eines Hundes ergibt sich aus der Kombination eines von väterlicher (+ oder -) und eines von mütterlicher Seite (+ oder -) vererbten Merkmals. “+” steht dabei für ein intaktes MDR1-Gen und “-” für ein defektes MDR1-Gen bezogen auf das Merkmal MDR1 nt230(del4). Für den MDR1-Genotyp eines Hundes gibt es drei verschiedene Möglichkeiten: Nicht betroffen (MDR1+/+), heterozygot betroffen (MDR1+/-) und homozygot betroffen (MDR1-/-). Ist der MDR1-Genotyp zweier Zuchttiere bekannt, kann bereits eine theoretische Voraussage über den MDR1-Genstatus der Nachkommengeneration getroffen werden. Betroffene Tiere mit dem Genotyp MDR1-/- können aus einer Kreuzung der Genotypen MDR1+/- x MDR1+/-, MDR1+/- x MDR1-/- oder MDR1-/- x MDR1-/- entstehen. Bei Kreuzung der Genotypen MDR1+/+ x MDR1-/-, MDR1+/+ x MDR1+/-, und MDR1+/+ x MDR1+/+ entstehen dagegen keine betroffenen MDR1-/- Tiere.
Kritische Arzneistoffe bei MDR1-/- und MDR1+/- Hunden
1. Makrozyklische Laktone
Arzneistoffe aus dieser Gruppe (Ivermectin, Doramectin, Selamectin, Moxidectin, Milbemycinoxim) werden beim Hund zur Therapie parasitärer Erkrankungen eingesetzt. Zu einer Aufnahme kann es aber auch im Rahmen der Entwurmung von Pferden mit hoch dosierten Präparaten kommen, welche bei Unachtsamkeit von Hunden aufgenommen werden. In beiden Fällen kommt es bei MDR1-/- Hunden zu gravierenden und zum Teil lebensbedrohlichen Vergiftungen. Diese äußern sich initial als Mydriasis, Visusverlust, Ataxie, Hypersalivation, Desorientiertheit und Krämpfen und gehen dann in einen mehrere Tage andauernden komatösen Zustand über, welcher einer intensivmedizinischen Behandlung bedarf. Besonders kritisch ist dabei der lang anhaltende ZNS-depressive Zustand sowie eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Motorik bei zeitweise aussetzendem Schluckreflex. Dies führt häufig zum Auftreten von Sekundärkomplikationen.
1.1 Vergiftungen durch therapeutische Applikation
Makrozyklische Laktone dürfen, sofern nicht explizit für den Hund zugelassen, nicht bei MDR-/- Hunden angewendet werden, da es zu lebensbedrohlichen Vergiftungen kommen kann. Ein MDR1-Gentest ist daher zwingend vor dem hoch-dosierten Einsatz von Makrozyklischen Laktonen, z.B. zur Therapie der generalisierten Demodikose. Auch heterozygote MDR1+/- Hunde zeigen hierbei vermehrt Nebenwirkungen wie Mydriasis und Ataxie, welche aber beim Absetzen der Präparate auch ohne Behandlung innerhalb eines Tages reversibel sind.
1.2 Unbewusste Aufnahme im Rahmen der Entwurmung von Pferden
MDR1-/- Hunde müssen der Entwurmung von Pferden mit Ivermectin- oder Moxidectin-haltigen Präparaten dringend fern gehalten werden, da es selbst bei Aufnahme sehr geringer Mengen dieser hoch dosierten Präparate zu gravierenden Vergiftungen von MDR1-/- und auch MDR1+/- Hunden kommen kann. Insbesondere neuere Präparate in Tablettenform wie Equimax Tabs®, Eraquell Tabs®, oder Vectin® können für Hunde mit MDR1-Defekt extrem gefährlich sein: Bereits die Aufnahme einer einzigen Tablette mit ~20 mg kann bei MDR1+/- Hunden leichte Vergiftungssymptome hervorrufen und ist für MDR1-/- Hunde sogar tödlich!
1.3 Sichere Anwendung von Makrozyklischen Laktonen
Nur für sehr wenige Arzneistoffe wurde bisher die Sicherheit der Therapie auch bei MDR1-/- Hunden untersucht und bestätigt. Dazu zählen insbesondere drei für den Hund zugelassene Präparate aus der Gruppe der Makrozyklischen Laktone: das Moxidectin-Präparat Advocate®, das Selamectin-Präparat Stronghold® und die Milbemycinoxim-Präparate Milbemax® und Program Plus®. Allerdings müssen alle genannten Präparate auf Grund der geringeren therapeutischen Breite bei MDR1-/- Hunden streng nach Herstellerangaben verabreicht werden. Insbesondere sind eine Überdosierung dieser Präparate sowie eine versehentliche orale Verabreichung der spot-on Präparate Advocate® und Stronghold® zu vermeiden.
2. Loperamid (Imodium®)
Loperamid wird häufig auch ohne Konsultation eines Tierarztes zur Behandlung von Durchfallerkrankungen des Hundes eingesetzt. Bei MDR1-/- Hunden passiert das sonst nur peripher wirksame Loperamid die Blut-Hirn-Schranke und löst so ein schweres und komplexes Vergiftungsgeschehen aus, welches nur schwer zu therapieren ist. Loperamid darf daher bei MDR1-/- nicht angewendet werden.
3. Zytostatika
Zytostatika wie Vincristin oder Doxorubicin, welche zum Beispiel im Rahmen der Lymphomtherapie beim Hund eingesetzt werden, sind hoch toxisch fÜr MDR1-/- Hunde. Dabei sind vor allem das Blutbildende System und der Gastrointestinaltrakt betroffen. Ein Test auf MDR1-Defekt wird daher vor der klinischen Anwendung dringend empfohlen. Unter Therapie bedürfen sowohl MDR1-/- als auch MDR1+/- Hunde einer besonderen Überwachung um gravierende Nebenwirkungen rechtzeitig zu erkennen und die Therapie entsprechend anzupassen bzw. abzusetzen.
4. Emodepsid (Profender®)
Der in dem Präparat Profender® enthaltene Wirkstoff Emodepsid gehört zu den MDR1-Arzneistoffen. Entsprechend ist bei MDR1-/- Hunden die therapeutische Breite dieser Substanz reduziert. So wurden in einer kontrollierten Studie bei MDR1-/- Hunden schon nach Gabe der doppelten empfohlenen Dosis kurzzeitiges, leichtes Zittern und Ataxie beobachtet. Die Symptome klingen ohne Behandlung vollständig ab; ein spezifisches Gegenmittel ist bisher nicht bekannt. Darüber hinaus wird von Seiten des Herstellers darauf hingewiesen, dass die Anwendung wegen der Formulierung als Retardtablette nur bei nüchternen Tieren erfolgen darf und eine Fütterung kurz vor oder kurz nach der Tabletteneingabe die Verträglichkeit herabsetzt. Während sich bereits gezeigt hat, dass es bei korrekter Anwendung und Dosierung von Profender® selbst bei MDR1-/- Hunden nicht zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen kommt, kann es bei der Anwendung an nicht-nüchternen MDR1-/- Hunden bereits bei einer Standarddosis zu Zittern, Ataxie und Erbrechen kommen. Bei der Anwendung von Profender® an MDR1-/- Hunden sind die Anwendungsvorschriften des Herstellers daher zwingend einzuhalten.
5. Opioide
Neben Loperamid wurde für zahlreiche weitere Opioide eine Interaktion mit dem MDR1-Transporter nachgewiesen. In einem MDR1-defekten Mausmodell konnte sogar gezeigt werden, dass Morphin, Methadon und Fentanyl bei Fehlen von MDR1 viel stärker über die Blut-Hirn-Schranke permeieren und so eine stärkere analgetische Wirkung erzeugen als bei MDR1-intakten Mäusen. Entsprechendes muss auch für MDR1-/- Hunde angenommen werden, wobei klinisch insbesondere die atemdepressive Wirkung dieser Opioide im Rahmen von Narkosen als kritisch zu bewerten ist. Ein Einsatz der genannten Arzneistoffe bedarf bei MDR1-/- Hunden daher besonderer Sorgfalt und Überwachung.
6. Weitere kritische Arzneistoffe
Für zahlreiche weitere Arzneistoffe wurde eine Interaktion mit dem MDR1-Transporter bestätigt. Diese Arzneistoffe sollten nur unter gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung und unter Beachtung der pharmakokinetischen Besonderheiten bei MDR1-/- Hunden angewendet werden. Durch das Fehlen eines funktionsfähigen MDR1-Transporters kann es leicht zu einer unbewussten Überdosierung der entsprechenden Arzneistoffe kommen und es muss mit einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen gerechnet werden. Eine MDR1-Genotyp basierte Dosierung wäre bei MDR1-/- Hunden wünschenswert, ist für die meisten problematischen Arzneistoffe aber bisher noch nicht etabliert. Für die Arzneistoffe Acepromazin und Butorphanol kann aber auf Grundlage klinischer Erfahrung bereits eine Dosisreduktion um 30-50% empfohlen werden.
4. Degenerative Myelopathie
Die canine degenerative Myelopathie (DM) ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung mit spätem Beginn ungefähr ab dem 8. Lebensjahr. Die Erkrankung ist durch eine Degeneration der Axone und des Myelins im Brust- und Lendenteil des Rückenmarks gekennzeichnet, was eine progressive Ataxie und Parese verursacht. Man beobachtet die ersten klinischen Anzeichen in der Hinterhand als Zeichen einer Störung des oberen Motoneurons. Es entwickelt sich eine unkoordinierte Bewegung der Hinterhand, eine gestörte Eigenwahrnehmung und gestörte Reflexe. Wenn die Erkrankung weiter fortschreitet, weitet sie sich auf die vorderen Gliedmaßen aus und manifestiert sich als schlaffe Parese und Paralyse. Die Degenerative Myelopathie wurde zuerst als eine Rückmarkserkrankung insbesondere beim Deutschen Schäferhund beschrieben. Neben dem Deutschen Schäferhund sind aber viele weitere Rassen von der degenerativen Myelopathie betroffen.
Als Risikofaktor für die Entwicklung einer DM wurde eine Mutation im Exon 2 des SOD1-Gens bei vielen Rassen nachgewiesen. Bei Berner Sennenhunden gibt es zusätzlich eine Mutation im Exon 1 dieses Gens, die ebenfalls mit der DM in Zusammenhang steht. Für den Berner Sennenhund können beide Mutationen untersucht werden. Die Anforderung kann zusammen oder einzeln erfolgen.